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ポイント
・リピート伸長病は、特定のDNAの繰り返し（リピート配列）の異常伸長を原因とする疾患群の総称です。例として、ハンチントン病や脊髄小脳変性症、筋強直性ジストロフィー1型などが知られています。
・PIポリアミドのひとつ「CWG-cPIP」は、病態原因となる伸長したCAG/CTGリピートDNAに優先的に結合することで病原性因子の産生を阻害し、ハンチントン病や筋強直性ジストロフィー1型患者由来細胞及びモデルマウスにおける神経機能の低下を抑制しました。
・PIポリアミドは、あらゆるDNA配列に対して設計可能な「高い汎用性」を備えており「細胞膜透過性」・「安全性」・「疾患特異性」も有することから、リピート伸長病の新しい創薬基盤となります。

 

概要説明
　リピート伸長病は、特定のDNA塩基配列の繰り返し（リピート配列）が異常に伸長することで引き起こされる疾患群の総称です。リピート伸長病の多くは、神経・筋に病変をきたす難病で、代表的な疾患として、ハンチントン病や脊髄小脳変性症（CAGリピート伸長）、筋強直性ジストロフィー1型（CTGリピート伸長）などが知られていますが、未だリピート伸長病に対する治療薬は存在しません。
熊本大学発生医学研究所ゲノム神経学分野の塩田倫史教授の研究グループは、「ピロール・イミダゾール（PI）ポリアミド」がリピート伸長病の新しい創薬基盤になることを発見しました。本研究では、PIポリアミドのひとつである「CWG-cPIP」による、ハンチントン病及び筋強直性ジストロフィー1型患者由来細胞と各疾患モデルマウスにおける神経機能の低下に対する改善効果を薬理学的に検討しました。その結果、CWG-cPIPは、各疾患細胞及びモデルマウスで観察される病原性因子の産生を阻害し、神経機能の低下を劇的に抑制することを明らかにしました。CWG-cPIPの注目すべき点は、これまでのリピート伸長病に対する治験薬では達成できなかった ①ドラッグデリバリー技術を必要とせず細胞核内へ移行する「高い細胞膜透過性」 ②細胞毒性及びオフターゲット効果が極めて低い「高い安全性」③疾患特異性を発揮する「リピート長依存性」を示したことです。　
リピート伸長病は、今回検討したCAG/CTGリピート配列だけでなく、疾患毎に異なる3～6塩基の様々なリピート配列の異常伸長が発症要因となります。PIポリアミドは、標的とするDNA配列に合わせてピロールとイミダゾールの配置を変えて設計することで、標的遺伝子に特異的に結合する「高い汎用性」を備えています。したがって、PIポリアミドはリピート伸長病の疾患に合わせて設計可能であり、テーラーメイド医療を実現できる創薬基盤となります。
本研究成果は、国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）難治性疾患実用化研究事業（研究開発課題名：CAG/CTGリピート伸長病におけるDNA標的治療薬の開発）、文部科学省科学研究費助成事業、国立研究開発法人科学技術振興機構（JST）創発的研究支援事業及び熊本大学発生医学研究所高深度オミクス事業研究助成の支援を受けて行われ、米国医学研究雑誌「The Journal of Clinical Investigation」での掲載に先立ち、令和５年９月１４日にオンライン公開（In-Press Preview version）されました。

 

 

図説
A)「高い汎用性」PIポリアミドは、アミド結合したN-メチルピロールとN-メチルイミダゾールから構成される化合物であり、DNA認識ルールに則り任意のDNA配列に最適化して合成することができる。本研究では、CAG/CTGリピートDNAに結合するPIポリアミド「CWG-cPIP」を用いた。CWG-cPIPは標的DNAの副溝に対して非共有結合する。B)「高い細胞膜透過性」蛍光標識したCWG-cPIPはドラッグデリバリーシステム不要で細胞核内に移行する。C)「高い安全性」CWG-cPIPは高濃度（薬効を示す30倍）においても細胞死を引き起こさない。D)「リピート長依存性（疾患特異性）」CWG-cPIPはハンチントン病モデルマウス（疾患型）の伸長CAGリピート由来のRNA産生を有意に抑制するが、正常CAGリピート由来のRNA産生には影響を与えない。また、それ以外の遺伝子に対しても有意なオフターゲット効果を示さない。