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　熊本大学発生医学研究所 細胞医学分野の中尾光善教授の研究グループは、細胞老化を防ぐ酵素の探索によって、エピゲノムの修飾酵素「SETD8メチル基転移酵素」^*6と「NSD2メチル基転移酵素」^*7がそれぞれ特定の遺伝子群の働きを調節して細胞老化を防ぐこと、また、細胞老化の過程でこれらの酵素が著しく減少する結果、老化細胞^*1が生じることを報告してきました。これらの成果及び他研究グループの報告をもとに、今回、細胞老化のメカニズムや老化細胞に多様性があることを新たに提唱するものです。

 

　現在、細胞老化と個体老化について数多くの研究が国際的に行われており、細胞老化は個体老化（身体全体の老化）の重要な要素であることが明らかとなってきています。モデル動物を用いて、老齢個体には老化細胞が蓄積すること、また老化細胞を除去すると加齢による機能低下が抑えられることなど、新しい知見が発表され続けています。他方、老化細胞はこうしたマイナスの面だけでなく、組織の形成・維持や再生に働いていること、がん化を阻止する防御機構であることなどのプラスの面があります。しかしながら、老化細胞を検出するバイオマーカーは老化特異的なものではなく、細胞老化の過程をどのように理解したらよいかが科学的に問われています。

 

　本論文は、細胞から放出される生理活性物質サイトカイン^*8の合成・分泌の特徴から、細胞老化には少なくとも４つの段階（４つの表現型バリエーション）が存在すること、このバリエーションは代謝とエピゲノムの協調的な変換で生じること、細胞老化のバリエーションという新たな観点から老化過程を理解することが加齢性疾患の制御・予防法につながることを提唱するものです。質的に異なる細胞老化の状態を特徴づけて分類することで、加齢や老化過程を新たな視点で理解できると期待されます。

 

　本研究成果は、文部科学省科学研究費補助金、日本医療研究開発機構（AMED）革新的先端研究開発支援事業、内藤記念振興財団研究助成などの支援を受けて、科学雑誌「Trends in Cell Biology」（電子版）に米国時間の令和2年9月23日に掲載されました。

 

用語解説

*1：細胞老化：DNA損傷、がん遺伝子の活性化、ストレスなどで誘導される持続的な細胞増殖の停止。持続的に増殖を停止した細胞を「老化細胞」という。炎症性タンパク質などを合成・分泌し、慢性の炎症をおこす。

*6：SETD8メチル基転移酵素：タンパク質を構成する特定のリジン（アミノ酸）にメチル基を付ける修飾酵素。SETD8はヒストンのうちの１つ「ヒストンH4」の20番目のリジンをメチル化し、タンパク質合成遺伝子の働きを抑制する。

*7：NSD2メチル基転移酵素：タンパク質を構成する特定のリジン（アミノ酸）にメチル基を付ける修飾酵素。NSD2は「ヒストンH3」の36番目のリジンをメチル化し、増殖遺伝子の働きを促進する。

*8：サイトカイン：多くの細胞で合成されて、主に炎症応答に働く分泌性タンパク質。抗炎症性（TGF-β）、炎症性（インターロイキン6, 8など）、インターフェロンなどがある。

 

図1．細胞老化と個体老化
細胞老化では、増殖遺伝子が抑制されて、老化遺伝子が活性化する(上段)。このような遺伝子制御はエピゲノムというゲノムの修飾で行われ、細胞老化のプログラムと考えられている。他方、身体全体の個体老化は多くの環境因子がランダムに作用して、個々の細胞のエピゲノムに記憶されるので、プログラムは難しい(下段)。老化細胞は増殖能を失うが、さまざまなタンパク質を分泌して、全身に慢性的な炎症を促進するため、細胞老化は個体老化の重要な要素になる。
(下段図は「体質と遺伝子のサイエンス」(中尾光善著、羊土社)から転載・一部修正)

 

 

図2．細胞老化の表現型バリエーションと細胞老化プログラム
細胞老化には、老化関連性分泌表現型(SASP)の特徴から、開始期(増殖停止)、早期(炎症を抑える)、完成期(炎症と代謝増加)、後期(炎症と代謝減少)の少なくとも4つの状態(表現型バリエーション)がある(上段)。この表現型バリエーションは、細胞内代謝とエピゲノムのリモデリング(変換)が協調的に行われる細胞老化のプログラムによって形成される(下段)。矢印は促進、止め矢印は抑制を示す。